医学免疫学
第一节 绪论
1、免疫：识别“自我”和“非己”抗原，并由此产生的一系列生理或病理性反应。
2、★中枢免疫器官：胸腺、骨髓、法氏囊(禽类)；
外周免疫器官：脾脏、淋巴结。
3、★固有免疫：固有性、先天性，无需抗原激发。
适应性免疫：获得性免疫，需要抗原激发。三个阶段：识别、活化增殖、效应阶段。三大特点：特异性、耐受性、记忆性。
4、免疫系统三大功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视。
第二节 抗原
1、抗原：能与T细胞、B细胞的TCR或BCR结合，促使其增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞并与之结合，进而发挥免疫效应的物质。
T细胞表位---TCR---必需MHC分子：CD8+T--MHCⅠ；CD4+T--MHCⅡ。
B细胞表位---BCR---不需MHC分子
可传递抑制信号---KIR
可激活补体-------MBL
2、抗原具有两个特性：①免疫原性：抗原进入，诱导产生抗体；更高级；
②免疫反应性(抗原性)：抗原和抗体结合的反应。
3、抗原特异性取决于抗原表位(抗原决定簇)，即由抗原表位的种类、数量、性质和空间构型决定。
4、共同抗原：不同抗原之间含有相同或相似的抗原表位；抗体或致敏淋巴细胞对具有相同或相似表位的不同抗原的反应称交叉反应。
共同抗原的存在和交叉反应的发生并非否定抗原的特异性，而是由于抗原的异质性和共同表位所致。
5、★抗原分类：完全抗原：抗原性+免疫原性；微生物、异种蛋白。
半抗原：只有抗原性而无免疫原性；某些多糖、类脂、药物。
6、胸腺依赖性抗原(TD-Ag)：刺激B细胞产生抗体时依赖于T细胞；可引起体液免疫和细胞免疫；绝大多数蛋白质抗原如微生物、类毒素、血清蛋白等。
胸腺非依赖性抗原(TI-Ag)：直接刺激B细胞，无需T细胞辅助，能产生IgM类抗体，无免疫记忆，只能引起体液免疫。
7、异嗜性抗原：什么都吃，无特异性→大肠杆菌O14脂多糖。
异种抗原：来源于另一物种→病原微生物及其产物、异种器官移植。
同种异性抗原：同种不同个体之间→血性抗原、组织相容性抗原HLA。
自身抗原：诱发特异性免疫的自身成分→系统性红斑狼疮、甲状腺球蛋白。
★独特型抗原：抗体作为抗原。
用于治疗的动物免疫血清，常是特异性抗体，也是异种抗原。
第三节 免疫器官
1、胸腺：既是淋巴器官，又有免疫功能，是T细胞分化、发育、成熟的中枢免疫器官，故当胸腺发育不全或缺失(Di George综合征)，可导致T细胞缺乏和细胞免疫功能失陷。
骨髓：B细胞分化、成熟的场所；各类血细胞和免疫细胞(T和B细胞)发生的场所；再次发生体液免疫应答的主要部位。
法氏囊：禽类B细胞分化、发育成熟的中枢免疫器官；
新生期摘除法氏囊的禽类则体液免疫功能缺陷，细胞免疫正常；
新生期摘除胸腺的动物则细胞免疫消失，体液免疫受损。
2、脾脏：人体最大的外周免疫器官。是对血源性抗原产生免疫应答的主要场所，是产生抗体的主要器官。被膜和实质(白髓+红髓)。
淋巴结：结构最完善的外周免疫器官，是发生免疫应答的主要场所，被膜和实质(皮质区+髓质区)。
黏膜相关淋巴组织(MALT)：小肠派氏集合淋巴结、扁桃体、阑尾等。
3、原发性免疫缺陷→反复感染；慢性肉芽肿病→吞噬细胞功能缺陷。
第四节 免疫细胞
一、T淋巴细胞
1、T淋巴细胞表面标志有：CD3、CD4、CD8、CD28、协同刺激分子和丝裂原结合分子等。
2、CD3：所有T细胞的表面标志，是重要的抗原信号传导分子。
3、TCR：不能直接识别抗原表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物(pMHC)。
★TCR-CD3永远不会分离，是T细胞的表面标志
★TCR必须有MHC才能识别
4、T细胞分：CD4+和CD8+两类，CD8+ T细胞---介导细胞免疫的效应T细胞，经抗原致敏后可特异性杀伤携带致敏抗原的靶细胞。
5、★CD4+ T细胞：Th细胞，辅助性T细胞，受MHCⅡ类分子限制。分化为：
（1）Th1细胞分泌①IL-2(白介素2)、IFN-γ(干扰素)、肿瘤坏死因子(TNF)；②辅助细胞免疫；③Th1细胞需要白介素12来指引。
（2）Th2细胞分泌①IL-4、5、6、10、13；②辅助体液免疫；③Th2细胞需要白介素4来指引。
6、CD8+ T细胞：杀伤性T细胞(Tc或CTL)。识别由8-10个氨基酸残基组成的内源性抗原肽，受MHCⅠ类分子限制。
7、调节性T细胞：自然调节性T细胞和适应性调节T细胞，表型为CD4+，CD25+，Foxp3+。带加号的越多越好
8、Ⅰ型超敏反应---体液免疫。
二、B淋巴细胞
1、B细胞：主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内，不仅能通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，也是重要的抗原提呈细胞。分为：
B1细胞：无免疫记忆功能，CD5+，IgM天然抗体，固有免疫，针对糖类。
B2细胞：有免疫记忆功能，CD5-，IgG抗体，适应性体液免疫，针对蛋白质类。
2、B细胞表面标志：BCR复合物、B细胞共受体、协同刺激分子等：
（1）B细胞表面最重要的标志：膜型免疫球蛋白(mIg)
（2）B细胞共受体：CD19、20、21、40、81
记忆：妙龄少女19/20/21，少女她妈40，她姥姥81
（3）协同刺激分子：包括CD40、CD80/86和黏附分子
（4）B淋巴细胞特异性标志：CD20
三、自然杀伤细胞(NK)
1、NK：不特异性识别受体，能杀伤与IgG抗体结合的靶细胞，这种杀伤作用称为抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。表达TCR-、mIg-、CD16+、CD56+。
参与ADCC效应----NK细胞；介导ADCC效应---IgG。
2、NK细胞受体分为：活化性受体(KAR)和抑制性受体(KIR)。
3、MCHⅡ类分子---树突状细胞表面。
总结：NK细胞---杀伤病毒感染细胞
B细胞---提呈抗原，参与特异性免疫
细胞毒性T细胞CTL---特异性细胞毒性杀伤作用
肥大细胞---参与I型超敏反应
浆细胞---分泌抗体
4、抗原提呈细胞：①树突状细胞：目前已知功能最强的抗原提呈细胞；②单核-巨噬细胞：分泌多种炎性细胞因子(如IL-1、6和IFN-α)和炎症介质(前列腺素、白三烯、血小板活化因子等)，正常情况抗原摄取和处理能力很强但抗原提呈能力较弱，IFN-γ可以显著上调抗原提呈能力；③B细胞。
5、MCHⅠ类分子--内源性抗原，识别应答CD8+ T细胞；所有有核细胞。
MCHⅡ类分子--外源性抗原，识别应答CD4+ T细胞；专职抗原提呈细胞。
第五节 免疫球蛋白
1、免疫球蛋白：指具有抗体活性并具有抗体化学结构的球蛋白，免疫球蛋白分为分泌型(sIg)和膜型(mIg)。抗体都是免疫球蛋白，而免疫球蛋白不一定都是抗体。Ig具有抗原性 Ig(免疫球蛋白)=抗体+mIg(膜型免疫球蛋白)
2、抗体：是介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白，主要存在于血清等体液中，通过与相应抗原特异性结合，发挥体液免疫功能。免疫球蛋白功能＞抗体功能。
3、木瓜蛋白酶水解IgG分子为2个Fab和1个Fc，IgG介导ADCC。
胃蛋白酶水解IgG分子为1个大片段F(ab’)2和多个小片段pFc。
4、H链(重链恒定区)：决定Ig的抗原性不同，是Ig分类的依据。分为5类。
L链(轻链恒定区)：Ig分型的依据，分为λ型和κ型。
高变区的3个CDR共同组成Ig抗原结合部位，决定抗体特异性。
5、几种免疫球蛋白的特性、功能
★IgG：血液中含量最高，惟一能够通过胎盘进入胎儿的Ig，刺激机体产生的抗体是IgG。生后3个月开始合成，3-5岁(儿科学8-10岁)达成人水平。再次注射疫苗刺激产生---IgG。
★IgM：分子量最大的Ig，最早出现的Ig。
IgA：参与黏膜局部免疫，婴儿可从母体初乳中获取sIgA。含有分泌片。
IgE：含量最少，为亲细胞抗体，可引发I型超敏反应。可促进IgE生成的细胞因子是IL-4。
血清免疫球蛋白测定---体液免疫测定。
皮肤迟发型超敏反应---属于T细胞介导的Ⅳ型变态反应，细胞免疫测定。
第六节 补体系统
1、补体：固有成分中C3含量最高，C1分子量最高，D因子含量最低且分子量最小。各种补体成分达到成人水平是6个月(儿科学是3-6个月)。
2、补体三条途径
|
途径 |
经典途径 |
旁路/替代途径 |
甘露糖结合凝集素MBL途径 |
|
激活物质 |
IgM、IgG1、IgG2、IgG3 |
IgA、IgE、IgG4、细菌脂多糖LPS |
相关的丝氨酸蛋白酶CMASP |
|
C3转化酶 |
C4b2a |
C3bBb |
C4b2a |
|
C5转化酶 |
C4b2a3b |
C3bBb3b |
C4b2a3b |
|
记忆：经典美宝莲，C3转化酶中无C3；没钱了用C3，即替代途径。 |
|||
3、补体系统在激活后可以：裂解细菌。
4、具有调节吞噬作用的补体裂解产物：C3b/C4b。
5、C3a和C5a被称为过敏毒素。
第七节 细胞因子
1、白介素-1、6(IL-1、6)---引起发热。
IL-1---既能促进细胞免疫，也能促进体液免疫，主要由巨噬细胞产生。
2、IFN-α---成功用于慢性乙肝的治疗。
3、肿瘤坏死因子(TNF-α/β)主要生物学作用：对肿瘤细胞和病毒感染细胞有生长抑制和细胞毒作用；增强巨噬细胞、NK细胞吞噬杀伤功能，间接发挥抗感染、抗肿瘤作用；增强T/B增殖，促进MHCⅠ类分子表达，增强Tc细胞杀伤活性；诱导血管内皮细胞表达黏附分子和分泌IL-1、6等，促进炎症反应；直接作用或刺激巨噬细胞释放IL-1，间接作用下丘脑体温调节中枢引起发热；引起代谢紊乱，重者出现恶病质。
4、调节适应性免疫应答：大多数细胞因子具有上调免疫功能的作用。
5、重组α干扰素治疗人毛细胞白血病。
SCF，GM-CSF作用：促进细胞生长。
INF-β治疗多发性硬化症。
类风湿关节炎、强直性脊柱炎等发病有IFN-α参与，治疗有抗肿瘤坏死因子抗体。
第八节 白细胞分化抗原和黏附分子
1、CD3与TCR形成TCR-CD3复合体；CD4分子是人类免疫缺陷病毒的细胞受体之一，是HIV糖蛋白gp120的识别部位。
2、CD19分布于B细胞表面，B细胞活化的辅助受体，能加强信号转导，促进B细胞活化。
第九节 主要组织相容性复合体及其编码分子
1、HLA：等于MHC，HLAⅠ→内源性；HLAⅡ→外源性；作用→识别多糖原。可分为经典HLA和免疫功能相关基因。
HLAⅠ类基因：包括B、C、A三个基因座位，仅编码I类分子异二聚体中的重链；轻链为β2微球蛋白，由15号染色体编码。分布于所有有核细胞表面。
HLAⅡ类基因：由DP、DQ和DR三个亚区组成，编码分子量相近的α链和β链。
2、HLA与疾病的相关性：
HLA-B27---强直性脊柱炎。
HLA-DR4---类风湿关节炎、寻常性天疱疮。
HLA-DR3---乳糜泻、重症肌无力、胰岛素依赖性糖尿病。
HLA-DR2---多发性硬化症---INF-β治疗。
第十节 免疫应答
1、免疫应答：分识别、活化增殖、效应三个阶段。
免疫应答场所：淋巴结。
2、特异性体液免疫应答：外来抗原进入机体后诱导B细胞活化增殖，并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，存在于体液中，发挥重要免疫效应作用。
3、TD抗原诱导的体液免疫应答主要与IgG有关；
TI抗原诱导的体液免疫应答主要与IgM有关。
参与TD-Ag刺激机体产生抗体的细胞：巨噬细胞、B细胞、T细胞。
4、T细胞免疫介导的细胞免疫应答表现：
（1）抗胞内寄生菌，如TB、布氏杆菌和麻风杆菌等，CD4+ Th1/2细胞。
（2）抗病毒、抗肿瘤，如CD8+ CTL细胞。
（3）引起同种移植物的排斥。
（4）引起迟发型超敏反应。
第十二节 免疫耐受
1、免疫耐受：抗原特异性的免疫无应答，有特异性和记忆性。
2、抗原经静脉注射最易诱导免疫耐受，经皮下及肌肉较难；TI-Ag高剂量才能诱导免疫耐受。抗原在胚胎期最易诱导免疫耐受，在新生期次之，成年期较难，越小越容易耐受。
3、在T和B细胞分化发育阶段接触适量抗原，可通过阴性选择诱导免疫耐受。
4、诱导免疫耐受可用于治疗自身免疫病；
解除免疫耐受可用于在慢性感染及肿瘤生长过程中消灭病原体和肿瘤。
第十四节 超敏反应
1、★四种类型的超敏反应比较
（1）Ⅰ型：过敏反应，IgE介导；常见疾病有过敏性休克、支喘、枯草热、食物过敏症、湿疹等。肥大细胞，嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞(抑制作用)、B细胞、Th2细胞参与。常引起生理紊乱，不引起炎症组织损伤。
（2）Ⅱ型：细胞毒型超敏反应，IgG、IgM介导；常见疾病有输血反应、新生儿溶血症、药敏性血细胞减少症、肺出血-肾炎(Goodpasture)综合征、Graves病等。抗体、补体、NK、吞噬细胞参与。引起细胞溶解或组织损伤。
（3）Ⅲ型：免疫复合物型超敏反应，IgG介导；常见疾病有Arthus反应、血清病、肾小球肾炎、类风湿关节炎。抗原抗体复合物、补体、中性粒细胞、血小板等参与。引起局部充血水肿坏死、中性粒细胞浸润为主。
（4）Ⅳ型：迟发型超敏反应，Th1、CTL介导；常见疾病有接触性皮炎、结核性损伤。其发生与抗体、补体无关。引起单个核细胞浸润、组织损伤。
第十五节 自身免疫和自身免疫性疾病
1、隐蔽抗原：主要指脑、睾丸、眼球、心肌和子宫抗原。
2、自身免疫抗原：甲(甲状腺球蛋白)眼(眼葡萄膜色素)精(精子)晶(晶状体)。
3、自身免疫性疾病的诱因：
（1）隐藏抗原的释放：自身免疫性交感性眼炎；
（2）自身抗原的改变：青霉素、头孢菌素等药物相关的溶血性贫血；
（3）分子模拟：柯萨奇病毒引起的糖尿病、EB感染引起的多发性硬化症；
（4）淋巴细胞的多克隆激活：EB病毒刺激机体产生抗核抗体、类风湿因子等；
（5）表位扩展：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病；
（6）免疫调节异常：Th1功能亢进促进器官特异性自身免疫病进展，如胰岛素依赖性糖尿病；Th2功能亢进促进全身性自身免疫病进展，如系统性红斑狼疮。
（7）遗传相关性因素：HLAⅡ-DR3与重症肌无力、系统性红斑狼疮突眼性甲状腺肿等有关；DR4与类风湿性关节炎有关；B27与强直性脊柱炎有关。
第十六节 免疫缺陷病
1、重症联合免疫缺陷(T、B细胞混合缺陷)综合征(SCID)：IL-2Rγ链参与。
2、慢性肉芽肿病：吞噬细胞缺陷。Di George综合症：T细胞缺陷。
第十七节 肿瘤免疫
1、肿瘤相关抗原：肝癌---AFP、血碱性磷酸酶↑；
胃肠癌---CEA；
鼻咽癌---EB病毒、血VCA-IgA抗体；
乳头状瘤---宫颈癌；
肺癌---血酸性糖蛋白。
肝癌、骨肉瘤---血清碱性磷酸酶(ALP)升高；
前列腺癌---血清酸性磷酸酶升高。
2、细胞免疫机制：CD8+CTL介导的细胞免疫最重要。
3、肿瘤的逃逸机制：肿瘤细胞①抗原缺失和抗原调变；②MHCⅠ类分子表达低下；③缺乏共刺激信号；④导致的免疫抑制；⑤“漏逸”；⑥凋亡抵抗作用，如BCL-2逃避CTL的杀伤效应。
第十八节 移植免疫
1、超急性排斥反应：移植器官与受者血管接通后数分钟至24小时内发生的排斥反应，因为受者体内预先存在抗供者同种异型抗原的IgM类抗体。见于反复输血、多次妊娠、长期血液透析、再次移植的个体。本质上属Ⅲ型超敏反应。
2、急性排斥反应：移植术后数天至2周左右发生的排斥反应。同种异基因移植中最常见的类型。主要机制为CD4+ Th1细胞介导迟发型超敏反应。
3、主要组织相容性抗原(MHC抗原)：本质上供、受者间HLA型别差异是发生急性移植排斥反应的主要原因。对移植排斥的影响以HLA-DR最重要，其次为HLA-B和HLA-A。
4、环孢素A(CsA)是目前临床最广泛应用的免疫抑制药。
移植物抗宿主反应(GVHR)：移植物中有了免疫细胞。
5、免疫耐受：受者体内虽有供体HLA人抗原表达却未发生明显的排斥反应。
第十九节 免疫学检测技术
1、★放射免疫：最敏感。
2、免疫印迹(WB)：在分子生物学领域应用最为广泛的蛋白定性定量技术。
3、★流式细胞术(FCM)：细胞分类、定量的方法，可以用于分离混合的T、B细胞。用于外周血单个核细胞包括淋巴和单核细胞等分离鉴定的最好方法。
4、酶免疫斑点试验：目前常用的功能性细胞的定量检测。
6、直接凝集：颗粒性抗原，如菌种鉴定、ABO血型鉴定、肥达试验、瑞特试验
间接凝集：可溶性抗原，如抗O试验(ASO)、类风湿因子(RF)检测。
第二十节 免疫学防治
1、免疫缺陷者和孕妇一般不宜接种活疫苗。
2、抗CD20单抗---治疗非霍奇金淋巴瘤。
抗CD3单抗----用于心肝肾移植时的急性排斥反应。
抗毒素血清----治疗和紧急预防细菌外毒素所致疾病。
3、IFN-α：治疗人毛细胞白血病。
IFN-β：延缓多发性硬化症的进展。
GM-CSF：治疗各种粒细胞低下，缓解化疗后粒细胞的减少。
EPO：治疗肾性贫血。
IL-11：肿瘤或化疗所致血小板减少症。
TNF-α单抗：治疗类风关。
重组I型可溶性TNF受体(sTNFRI)：减轻类风关的炎症损伤。
重组IL-1受体：抑制移植排斥反应。
